12月18日自闭症生物学研究!你知道吗?

 


根据发表在12月18日《自然》(Nature)杂志上的一项新研究,一些DNA包装化学修饰(称作为表观遗传改变)可以激活或抑制与自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder ,ASD)和早期脑发育相关的基因。

 

来自纽约大学Langone医学中心的生物化学家们发现,在小鼠和一些实验室实验中这些表观遗传改变除去了长期以来已知发挥基因抑制作用的一种蛋白质复合物的阻断功能,转而让这一复合物发挥基因激活作用。

 

研究人员说,他们的研究发现首次揭示了这种角色逆转与重要蛋白编码基因AUTS2存在之间的关联。长期以来人们都将AUTS2与自闭症谱系障碍联系在一起。此外,新研究还通过广泛解析传统脑信号通路提出了有关自闭症谱系障碍形成机制的一种新理论。

 

具体说来,研究人员证实AUTS2将一种在发育过程中参与转录调控的蛋白:多梳蛋白复合物1(polycomb repressive complex 1, PRC1)的角色从基因抑制转变成了基因激活,在这一过程中它阻止了组蛋白H2A的一种化学修饰变化。

 

根据资深研究员、纽约大学医学院教授、霍华德休斯医学研究所研究员Danny Reinberg博士所说,其研究小组的最新研究发现“提供了强有力的支持证据,表明如果自闭症谱系障碍与由多种遗传损伤引起的广泛基因网络破坏有关,那么寻找潜在的治疗方法有可能要从修复这些基因网络破坏的相关研究入手。”

 

该研究的另一个重要发现是,研究人员证实在小鼠中破坏AUTS2的功能,可导致与人群中观察到的神经迟缓自闭症行为相似的行为。研究人员估计近一半携带AUTS2突变的人群已被确诊为是这一综合征的某种形式。

 

另外的一些实验发现,AUTS2蛋白高度富集于小鼠大脑的皮质区域——与记忆、注意力和学习相关的大脑部分中,相比于成年后AUTS2在生命的最初几周更高水平表达。

 

为了进一步证实AUTS2在控制自闭症谱系障碍中所起的作用,研究人员采用遗传方法破坏了小鼠中AUTS2的表达,并检测了对行为和运动反射的影响。他们发现相比于AUTS2生成未受损的小鼠,AUTS2遭到破坏的小鼠反应迟缓,它们要花两倍的时间才能让自身从仰卧位恢复四肢着地,并且在母亲被带走后不足一半的小鼠会发出呼喊。此外,大多数的AUTS2缺陷小鼠明显矮小,出生体重降低。

 

在2012年的一些早期研究中,Reinberg曾帮助区分了各种多梳蛋白复合物。Reinberg说,新研究结果还指出了AUTS2是早期大脑发育过程中一个关键转录程序的“主控调节因子”。

 

在意外发现了AUTS2蛋白与PRC1的一些互作后,研究人员开启了最新的研究,尝试更好地定义所有的PCR1复合物

 

Reinberg研究小组计划进一步研究AUTS2以及它在大脑其他部分的活性,以揭示与自闭症谱系障碍和其他神经系统疾病如注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)及精神分裂症可能的关联。

 

原文检索:

 

Zhonghua Gao, Pedro Lee, James M. Stafford, Melanie von Schimmelmann, Anne Schaefer& Danny Reinberg. An AUTS2–Polycomb complex activates gene expression in the CNS. Nature, 17 December 2014; doi:10.1038/nature13921

 

 

 

Cell:科学家发布首张自闭症风险基因图谱

 

 

近期的研究将散布于大脑的数百种基因突变与自闭症风险增加联系到一起,可怜的自闭症研究人员要从何处开始着手?

 

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的神经科学家或许拥有了答案。他们第一次通过功能绘制出了数组自闭症风险基因的图谱,并确定了早期大脑发育过程中这些基因通常在何处及何时发挥重要作用。

 

此外,他们还发现,定义大脑皮质部分区域之间关键信号通路的一些神经回路出现了错乱。研究表明,这些早期错乱是在胎儿脑发育过程中几个基因突变所导致,而并非是自闭症的后果。

 

 

这些发表在11月21日《细胞》(Cell)杂志上的研究发现,将有助于科学家们了解分子水平上遗传改变导致自闭症的机制,以及区分未来研究靶点的优先次序。

 

论文主要作者、加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院神经学教授Daniel Geschwind博士说:“鉴别提高风险的遗传变异只是阐明疾病的第一步。我们需要弄清楚遗传改变出现在大脑的何处,发育的什么阶段以及它们破坏了哪些生物学功能。只有这样我们才能了解突变导致自闭症的机制。”

 

利用在线图集BrainSpan,作者们绘制出了出生前发育大脑中的基因活性图表。尤其是,他们调查了基因表达过程中发生的事件。

 

Geschwind和同事们发现,在两个对早期大脑发育至关重要的过程中风险基因高度活化。

 

论文第一作者、Geschwind实验室研究生Neelroop Parikshak说:“我们发现当细胞决定它们的未来身份以及在神经回路中的作用时,基因变异会在发育大脑中表达。因此,一些基因变化通过改变突触以及塑造神经元彼此传递信号的方式,影响了大脑连接。”

 

突变基因还扰乱了大脑层和左右半脑相互联系的方式,过去对自闭症大脑的成像研究证实过这一现象。

 

Geschwind说:“我们发现了,将自闭症大脑层和半球相互联系起来的神经回路基因相关的破坏。我们的结果表明,突变基因引起了错误连接;这并不是疾病本身的结果。”

 

这一UCLA研究小组还证实,尽管自闭症和智力障碍共享一些相似的风险基因,但这些基因以独特的方式发挥着作用,第一次表明了两种疾病之间的差异。

 

Parikshak 说:“由于两种疾病的风险基因重叠,人们常常会将智力障碍与自闭症混到一起。我们证实,这些基因在大脑发育过程中不同的时间、不同的大脑区域具有独特的表达模式。”

 

“与智力障碍相关的基因影响了机体许多的生物学过程。但与自闭症相关的基因往往影响的是特定的功能,例如对于许多人类特异行为,如说话和语言至关重要的大脑区域之间的联系。”

 

这项研究将在不久的将来,当神经科学家们测序数千人的基因组,寻找与自闭症和智力障碍相关的遗传突变时获得直接利益。

 

Geschwind 说:“我们的分析结果可公开获取,这使得其他研究人员可以扩展我们的研究,更详细探讨数据。我们认为,这将是朝着了解自闭症和其他神经发育障碍背后的生物学迈出的重要的一步。”

 

原文检索:

 

Neelroop N. Parikshak, Rui Luo, Alice Zhang, Hyejung Won, Jennifer K. Lowe, Vijayendran Chandran, Steve Horvath, Daniel H. Geschwind. Integrative Functional Genomic Analyses Implicate Specific Molecular Pathways and Circuits in Autism. Cell, Volume 155, Issue 5, 1008-1021, 21 November 2013; DOI:10.1016/j.cell.2013.10.031

 

Cell:跟随基因脚步 发现自闭症起源

 

   日前,来自耶鲁医学院等机构的科学家在《细胞》(Cell)杂志上报告称,他们发现了自闭症起源的最新线索,并指出哪种细胞类型,以及人类大脑的起源会受到与自闭症有关的基因突变的影响。

 

在这项最新研究中,研究人员通过分析 BrainSpan 项目中获得的大量基因表达数据,确定了受自闭症风险基因影响的共同神经回路,并发现了在何时,何地,以及何种类型的细胞中,这些基因会对人类大脑的发育产生影响,导致出现自闭症谱系紊乱。

 

研究人员表示,虽然还有其它参与自闭症发生的基因和神经回路有待发现,但是这项最新研究结果表明有可能进行自闭症新靶向治疗。现在科学家已经了解到,改变与自闭症风险基因有关的突变就能在特定的时间、特定的位置影响特定的神经回路,而并不需要治疗整个大脑。

 

此前的研究表明,要想解析类似自闭症,精神分裂症等复杂疾病的遗传成因是一件不容易的事。目前已经发现了数百个与自闭症谱系紊乱有关的基因,但是似乎没有一个单个的基因能解释这种疾病的症状。因此寻找这种疾病的病因就成为了科学家们孜孜以求的研究目的。在最新研究中,研究人员试图克服这一问题,寻找与自闭症有关的9个关键基因的分子途径。

 

 

他们分析了这 9 个自闭症基因何时,以及在何处最有可能共激活,由此发现了两个这样的分子交叉路口。其中第一个会影响一个特定细胞类型——兴奋性投射神经元,以及它们的神经回路,后者在怀孕后约 3 至 5 个月变得活跃。第二分子路径则涉及中期胎儿大脑额叶皮质,这是大脑中对于认知,语言和复杂运动行为极为关键的一个区域。

 

研究人员指出,目前还不清楚究竟这些机制是如何导致自闭症症状的。这可能是一些发育上的变化影响了疾病,让其以类似于高血压心脏病发作和中风的作用机制产生。此外,科学家还表示,这种方法还可以用来寻找其它复杂的精神和神经障碍疾病,其中许多基因导致了疾病多种症状的出现。

 

原文检索:

 

A. Jeremy Willsey,Stephan J. Sanders,Mingfeng Li,Shan Dong,Andrew T. Tebbenkamp,Rebecca A. Muhle,Steven K. Reilly,Leon Lin,Sofia Fertuzinhos,Jeremy A. Miller,Michael T. Murtha,Candace Bichsel,Wei Niu,Justin Cotney,A. Gulhan Ercan-Sencicek,Jake Gockley,Abha R. Gupta,Wenqi Han,Xin He,Ellen J. Hoffman,Lambertus Klei,Jing Lei,Wenzhong Liu,Li Liu,Cong Lu,Xuming Xu,Ying Zhu,Shrikant M. Mane,Ed S. Lein,Liping Wei,James P. Noonan,Kathryn Roeder,Bernie Devlin,Nenad Sestan,Matthew W. State. Coexpression Networks Implicate Human Midfetal Deep Cortical Projection Neurons in the Pathogenesis of Autism. Cell, 21 November 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.10.020

 

 

 

相关资料转载自《神经科学》,徐浚整理。

[ 香港安安总部 山东省残联网站 安安自闭症教育的微博 上海优尼康教育科技有限公司 ]

版权所有:香港安安国际自闭症教育基金会
 技术支持:济南网站建设 备案序号:鲁ICP备18020221号
投诉及联系电话:0531-88272196